Substratdynamik bestimmt Erkennung durch \(\gamma\)-Sekretase

Neuer Mechanismus zur Erkennung des Substrats TREM2 durch \(\gamma\)-Sekretase entdeckt

[10.09.2020] Ein Forschungs-Team der Technischen Universität München am Department Chemie angeführt von dem Biochemiker Prof. Dr. Franz Hagn zusammen mit Kollegen an der LMU und dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) um Prof. Dr. Christian Haass berichten neue strukturelle Einsichten zum Mechanismus der Substraterkennung des Alzheimer Risikofaktors TREM2 durch die Intramembran Protease \(\gamma\)-Sekretase.

\(\gamma\)-Sekretase ist eine wichtige Protease, welche andere Proteine innerhalb der Zellmembran schneidet. Dieser Prozess ist essentiell für die Entstehung eines zellulären Signals, aber auch für die Entfernung von Proteinen von der Membran. Trotz langjähriger Forschung auf diesem Gebiet werden die strukturellen Eigenschaften eines \(\gamma\)-Sekretase Substrats immer noch kontrovers diskutiert.

Prozessierung eines Alzheimer Risikofaktors

Das von den Wissenschaftlern für diese Studie ausgewählte Substrat war das Protein triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) dessen Fehlfunktion direkt mit der Entstehung der sog. „early onset“ Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden kann. Daher ist ein Verständnis dieses Proteins und seiner Prozessierung auf einer molekularen Ebene essentiell für die Entwicklung von neuen Therapeutika.

Dynamik in TREM2 ist ein wichtiger Faktor für die Spaltung durch γ-Sekretase

Die zwei Forschergruppen verwendeten einen interdisziplinären Ansatz bestehend aus einer detaillierten Charakterisierung von dem Teil von TREM2, der sich in der Zellmembran befindet mit NMR Spektroskopie und einer Validierung der erhaltenen Erkenntnisse mittels biochemischen und zellbiologischen Experimenten zur Spaltung von TREM2 durch \(\gamma\)-Sekretase. Die NMR Experimente wurden durchgeführt am Bayerischen NMR Zentrum der TUM (BNMRZ). Damit konnte gezeigt werden, dass die Schnittstellen in TREM2 an Positionen vorkommen, die eine erhöhte Flexibilität zeigen.

Neuer Mechanismus der Substraterkennung beschrieben

Mit den erhaltenen Erkenntnissen konnte ein neuer Mechanismus der Substraterkennung durch \(\gamma\)-Sekretase postuliert werden. Die Protease erkennt flexible Teile eines Substrats, die dadurch leichter in eine optimale Position für den ersten Schnitt gebracht werden können. Nach dem ersten entscheidenden Schnitt wird das Substrat schrittweise abgebaut. “Dieser Mechanismus der Substraterkennung durch die \(\gamma\)-Sekretase eröffnet neue Möglichkeiten, diesen Prozess durch gezielte Veränderungen am Substrat aber auch durch die Zugabe von kleinen chemischen Molekülen zu beeinflussen und somit einen Zugang zu einer therapeutischen Intervention zu erhalten”, sagt Franz Hagn.

Publikation

Steiner A, Schlepckow K, Brunner B, Steiner H, Haass C and Hagn F, \(\gamma\)-secretase cleavage of the Alzheimer risk factor TREM2 is determined by its intrinsic structural dynamics, EMBO J, e104247 (2020), in press (doi: 10.15252/embj.2019104247)

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